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大象打架,能考虑下草地的感受吗?

发布时间:2019-01-07 10:58:22  阅读量:4086

作者:戴绪霖  来源:医药观察家报

核心提示:溶出度检查通常是口服固体制剂的关键质量属性,其目的是用一个简便的方法证明所检验的样品与临床试验批质量等同。当然,对于仿制药来讲,通常是通过证明所检验样品溶出度与生物等效性批/一致性评价批一致。

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近期,一篇《药典委和CDE掐起来了》的文章在网上很火。事情源于国家药典委员会2018年12月27日在其官网上发布的一篇致CDE的、关于阿莫西林胶囊质量标准有关事宜的公开函,内容如下:

“近期我委收到华北制药股份有限公司(以下简称“华北制药”)关于阿莫西林胶囊仿制药一致性评价质量标准溶出度有关问题的请示,来函反映你中心在针对该公司阿莫西林胶囊注册申请(仿制药质量和疗效一致性评价)的发补通知中,鉴于其溶出度项目限度符合美国药典,但不符合中国药典,要求该公司接洽我委商讨修订该品种国家标准的可能性。经我委认真研究,现说明如下:药品国家标准制修订系基于已批准上市产品。华北制药的阿莫西林胶囊为在审品种,是否批准生产尚未可知,申请人应在该品种获批后向我委提出修订国家标准的申请。针对此类情形,建议你中心在相关批件中予以提醒。此说明亦适用于其他类似情形,包括但不限于溶出度项目。”

业内人士都知道,药物的安全性和有效性最有力的证据就是临床试验,也就是说,只有临床试验批才有直接的安全性和有效性证据,其他批次,包括原研厂家和仿制厂家的其他批次,都只能通过证明与临床试验批一致/等同来证明其安全性和有效性。肠道吸收的口服固体制剂,在体内有一个溶解吸收的过程,一致性评价方式包括临床等效、生物等效和药学等效,其证明效力逐渐降低。临床等效效力最高,但成本极高,除非其他两种手段完全无效,基本上不会采用;生物等效次之,在仿制过程中最常用,某些情况下,大的工艺变更也会使用;药学等效,主要指溶出度曲线,由于成本较低,使用方便,在新药研究、仿制、工艺变更中常用,日常检验往往简化为溶出度检查。所以,溶出度检查通常是口服固体制剂的关键质量属性,其目的是用一个简便的方法证明所检验的样品与临床试验批质量等同。当然,对于仿制药来讲,通常是通过证明所检验样品溶出度与生物等效性批/一致性评价批一致。

从国家药典委员会的公开函可知,华北制药的阿莫西林胶囊一致性评价批样品溶出度试验结果与中国药典规定不一致,如果执行中国药典规定,那么等于一致性评价白做了,或者进一步讲,执行中国药典规定,大概率所生产的药品没法同一致性评价批一致,基本上也不可能同原研临床试验批一致,这样生产出来的阿莫西林胶囊的说明书自然不能也不应该引用原研厂家的说明书,鉴于其自身没有做过临床试验,其说明书中的任何安全性和有效性承诺可以看做是没有任何依据的。

可能有鉴于此,国家药典委员会的公开函似乎也没有驳斥修订标准的合理性,反而仅仅说明这不符合程序,“药品国家标准制修订系基于已批准上市产品……是否批准生产尚未可知,申请人应在该品种获批后向我委提出修订国家标准的申请”。这就麻烦了,因为原国家食品药品监督管理总局在2015年发布过一个关于实施《中华人民共和国药典》2015年版有关事宜的公告(2015年第105号),要求生产企业必须执行药典标准,有注册标准的,必须同时执行药典标准和注册标准。华北制药的阿莫西林胶囊不符合药典标准,怎么能批准呢?即使批准了,还要申请修订国家标准,那他的批准上市文件又有何法律效力呢?笔者在企业负责注册工作,发现国外根本不存在这种情况,因为你完全可以通过证明药典标准不适用而不执行,同时USP等还会发布立即执行的修订稿。

笔者比较了一下美国药典和中国药典对阿莫西林胶囊溶出度规定的不同,发现除了美国药典规定60分钟溶出不低于80%、中国药典规定45分钟溶出不低于80%外,其他内容差不多,这说明美国药典没有要求阿莫西林胶囊那么快溶出,而中国药典要求阿莫西林胶囊较快溶出。我们知道,阿莫西林属于生物药剂学3类的高溶出低渗透型药物,其血药浓度主要限制因素为溶出,其抗菌作用类型为时间依赖性抗生素,杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌最低抑菌浓度(MIC)的时间,即细菌的暴露时间,而峰值浓度并不很重要。简单地讲,阿莫西林胶囊溶出太快作用效果不好,尽快达到MIC后溶出慢一点作用效果更好。所以,中国药典错的概率很大,CDE要求商讨修订该品种国家标准的可能性的要求并不过分。有错就改,程序就真的那么重要吗?何况这个程序本身可能就有问题呢。为什么不可以和CDE一起商量如何改进工作程序,以免企业在中间为难呢?

不过,笔者认为,CDE以某药品某项目符合美国药典要求不符合中国药典要求,而让企业接洽药典委员会考虑修订国家标准的做法也不太妥当。药品标准是为控制药品质量而定,是一件科学的事情,怎么能因为中国药典所作的规定与美国药典不同就要求国家药典委员会考虑修订国家标准呢?难道美国药典的法律效力高于中国药典?那还要中国药典干什么?完全可以将请求修订国家标准的科学理由讲清楚嘛!此外,为什么让企业出面同药典委员会接洽,难道CDE自己不可以直接接洽吗?

笔者所在企业最近也遇到了类似的事情,我们某产品的比旋度检验方法采用的是中国药典的方法,CDE要求我们采用USP方法考察,并考虑修订质量标准和检验方法。笔者比较了一下两国药典的不同,就是中国药典规定的检测温度为20℃,USP是25℃。个人认为,这根本就不是各论的事,而是药典通则内容,这让单个企业参与干吗,要参与也得该是这个行业所有企业。另外,个人觉得这个检测温度到底采用20℃还是25℃也不是很重要,除了USP要求25℃外,JP 20℃、25℃都可以,BP、EP也是采用20℃,没有必要这么对自己人没有信心。

此次CDE和药典委之间“掐架”,我想说大家有什么不能好好说,你们大象打架能考虑一下草地的感受吗?



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